Was sind die wichtigsten Probleme, die bei der Skalierung des API-Prozesses beachtet werden müssen?

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Die Qualität pharmazeutischer Wirkstoffe – APIs – hat großen Einfluss auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln. Um die Produktionsqualität von Arzneimitteln sicherzustellen und den sicheren Gebrauch von Arzneimitteln durch die Menschen zu gewährleisten, muss auf das GMP-Management der API-Produktionswerkstätten vor Ort geachtet werden. GMP-Produktionswerkstätten sind von großer Bedeutung, um das Qualitätsmanagement in der Produktion effektiv umzusetzen und hochwertige Arzneimittel herzustellen. Bei der Vorbereitung der Skalierung der API-Produktion vom Labormaßstab auf den industriellen Maßstab müssen Sie auf mögliche Probleme bei der Skalierung des API-Prozesses achten. (1) Bewertung der Verfügbarkeit von Rohstoffzwischenprodukten Vor der Durchführung der Scale-up-Reaktion sollte die Zusammensetzung der Rohstoffzwischenprodukte überprüft werden, um festzustellen, ob die erwarteten Vorteile erzielt werden können und die erwartete Ausbeute und Qualität der Produkte erzielt werden kann. Bei der Bewertung der Verfügbarkeit von Rohstoffen und Zwischenprodukten sollte auf die Kombination beider geachtet werden: Analytische Tests kombiniert mit experimenteller Verifizierung ； Die Bewertung von Rohstoffen wird mit der Bewertung von Zwischenprodukten kombiniert. (2) Überprüfung der API-Produktionsprozessroute Die Industrialisierung ist das ultimative Ziel des API-Entwicklungsprozesses. Bei der Auswahl der Route kommt es vor allem darauf an, ob sie für die Massenproduktion industrialisiert werden kann. Unter normalen Umständen sollten die Einheitsreaktionsmethode und der Produktionsweg grundsätzlich im Laborstadium ausgewählt werden. In der Pilot-Scale-up-Phase werden nur spezifische Prozessabläufe und -bedingungen festgelegt, um sie an die industrielle Produktion anzupassen. Wenn jedoch die gewählte Prozessroute und der gewählte Prozess größere Probleme aufzeigen, die während der Pilotmaßstabsvergrößerung nur schwer zu überwinden sind, ist es notwendig, die Laborprozessroute zu überprüfen und den Prozess zu korrigieren. (3) Der Prozessverstärkungsweg sollte so komplex wie möglich sein. Die Prozessentwicklung und -verstärkung sollte so einfach wie möglich sein. Je einfacher der Prozess, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit von Prozessfehlern. Im tatsächlichen Betrieb ist es für den Bediener umso schwieriger, den Prozess zu beherrschen, je komplexer er ist, und es ist auch schwieriger, ihn durch Betriebsabläufe im Detail zu beschreiben. Die Vereinfachung dient nicht nur der Sicherheit, sondern reduziert auch Produktionszyklen, Abfall usw. Vermeiden Sie Reaktionen, die sehr spezielle Geräte erfordern, oder Reaktionen, die sehr gefährlich sind und Sicherheitseinrichtungen wie Nitrifikation, Hydrierung usw. erfordern. Die Vereinfachung des Prozesses ergibt sich aus der Vereinfachung des Reaktionswegs. Oftmals ist der Weg mit den wenigsten Reaktionsschritten der bessere Weg. Bei der Prozessentwicklung muss darüber nachgedacht werden, ob die Trennung von Zwischenprodukten vermieden, Reaktionen kombiniert und Art und Menge der verwendeten Lösungsmittel reduziert werden können. Medicilon ist ein CRO-Unternehmen, das sich der Bereitstellung schneller und effizienter Dienstleistungen für seine Kunden verschrieben hat. Auch sein einzigartiges „maßgeschneidertes“ Forschungs- und Entwicklungsmodell für pharmazeutische Prozesse verkörpert dieses Konzept vollständig und ermöglicht es Kunden, Wirkstoffe so früh wie möglich für die klinische Forschung zu erhalten. Die Prozess-F&E-Abteilung von Medicilon verfügt über umfassende Erfahrung in der Prozessoptimierung und der Entwicklung neuer, sicherer und umweltfreundlicher Prozessrouten und ist bestrebt, Kunden bei der Entwicklung stabiler, kostengünstiger und für die Massenproduktion geeigneter Prozesse zu unterstützen. (4) Verfügbarkeit der Ausrüstung und Auswahl von Materialien und Typen. Richten Sie eine GMP-Produktionswerkstatt ein. Während des pharmazeutischen Produktionsprozesses werden durch die Implementierung effektiver GMP-Transformationstechnologie die eigentlichen Kerninhalte in der Werkstatt verfestigt und verbessert. Die pharmazeutische Designabteilung klärt den tatsächlichen Produktionsstand und ermittelt die tatsächlich erfüllten GMP-Produktionsimplementierungsstandardanforderungen. Mit der GMP-Version 2010 wurden die Kontrollanforderungen für die Herstellung von Wirkstoffen, insbesondere von sterilen Wirkstoffen, erheblich verbessert, und auch die Anforderungen an die Produktionsausrüstung wurden erheblich verbessert. Bei der Skalierung des API-Prozesses muss die Verfügbarkeit der Ausrüstung berücksichtigt werden. Bei der Beurteilung der Geräteverfügbarkeit sind sechs Punkte zu beachten.: Entspricht der Mischzustand den Prozessanforderungen? ； Was ist der minimale Lösungsmitteleinsatz für die Reaktionsausrüstung? ； Ob das Heizmedium über eine Temperaturanzeige verfügt und innerhalb des für den Prozess erforderlichen Bereichs geregelt werden kann ； Ob die Temperatur des Tropfpunkts kontrolliert werden kann (ob die Tropfflüssigkeit eine ausreichend niedrige Temperatur erreicht, ob die Tropfflüssigkeit ausreichend verdünnt ist, ob die Tropfflüssigkeitsposition am maximalen Rührpunkt liegt, ob die Verteilung der Tropfflüssigkeit den Prozessanforderungen entspricht usw.) ； Ob die Reaktionsausrüstung soweit gereinigt und getrocknet wurde, wie es für den Prozess erforderlich ist ； Ob die Reaktionsausrüstung den für den Prozess erforderlichen Dichtungsgrad erreicht. Zu Beginn der Pilotmaßstabsvergrößerung sollten die Materialien und Arten der verschiedenen erforderlichen Geräte berücksichtigt und deren Eignung geprüft werden. Besonderes Augenmerk sollte auf die Materialauswahl für Geräte gelegt werden, die mit korrosiven Materialien in Kontakt kommen. (5) Prüfung des Rührertyps und der Rührgeschwindigkeit. Die meisten Reaktionen bei Arzneimittelsynthesereaktionen sind heterogene Reaktionen und ihre Auswirkungen auf die Reaktionswärme sind groß. Aufgrund des geringen Materialvolumens und der guten Rühreffizienz sind im Labor Probleme mit der Wärme- und Stoffübertragung nicht offensichtlich. Während der Pilotmaßstabsvergrößerung treten jedoch aufgrund des Einflusses der Rühreffizienz deutlich Probleme bei der Wärmeübertragung und dem Stoffübergang auf. Daher muss beim Pilotmaßstabsaufbau darauf geachtet werden, den Rührertyp anhand der Materialeigenschaften und Reaktionseigenschaften zu untersuchen und den Einfluss der Rührgeschwindigkeit auf die Reaktionsregeln zu untersuchen. Insbesondere bei heterogenen Fest-Flüssig-Reaktionen ist es notwendig, einen Rührertyp und eine geeignete Rührgeschwindigkeit auszuwählen, die den Reaktionsanforderungen gerecht werden. (6) Weitere Forschung zu Reaktionsbedingungen Die im Laborstadium erzielten optimalen Reaktionsbedingungen erfüllen möglicherweise nicht unbedingt die Anforderungen der Pilotmaßstabsvergrößerung. Es sollten eingehende experimentelle Untersuchungen zu den wichtigsten Einflussfaktoren wie der Zufuhrrate bei der exothermen Reaktion, der Wärmeübertragungsfläche und dem Wärmeübertragungskoeffizienten des Reaktionstanks sowie dem Kältemittel durchgeführt werden, um deren sich ändernde Muster in der Pilotanlage zu verstehen und geeignetere Reaktionsbedingungen zu erhalten. (7) Festlegung des Prozessablaufs und der Betriebsmethoden. Aufgrund der Zunahme der Verarbeitungsmaterialien während der Pilotmaßstabsstufe ist es notwendig, darüber nachzudenken, wie die Reaktions- und Nachverarbeitungsbetriebsmethoden an die Anforderungen der industriellen Produktion angepasst werden können. Besonderes Augenmerk sollte auf die Verkürzung des Prozesses und die Vereinfachung der Bedienung gelegt werden. Vermeiden Sie ein Erhitzen nach der Zugabe aller Rohstoffe und ein Erhitzen ohne Rühren und geben Sie keine Feststoffe zum refluxierenden oder heißen Reaktionsgemisch hinzu. Dies ist in kleinen Versuchen ein üblicher Vorgang, in der Produktion jedoch nur schwer umzusetzen. Für diejenigen, die neu in der Prozessskalierung sind, ist vielleicht die größte Überraschung, dass alle Vorgänge viel Zeit in Anspruch nehmen. Es ist wichtig, vor der Maßstabsvergrößerung Stabilitätsbewertungen aller beteiligten Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und Produkte durchzuführen. Vermeiden Sie Reaktionen, die unmittelbar nach der Reaktion gelöscht und getrennt werden müssen. (8) Die Qualitätskontrolle von Roh- und Hilfsstoffen sowie Zwischenprodukten umfasst: (1) Bestimmung physikalischer Eigenschaften und chemischer Parameter von Roh- und Hilfsstoffen sowie Zwischenprodukten ； (2) Formulierung von Qualitätsstandards für Roh- und Hilfsstoffe sowie Zwischenprodukte. Vermeiden Sie außerdem, den Einsatz von Lösungsmitteln zu vernachlässigen. In kleinen Tests können Lösungsmittel mit guter Löslichkeit und einfacher Destillationsrückgewinnung verwendet werden. Einige davon müssen jedoch in der Produktion vermieden werden. Dazu gehören alle Lösungsmittel der Klasse I mit einem Flammpunkt unter -18 °C. (9) Ignorieren Sie mögliche Abbaureaktionen nicht und führen Sie keine Reaktionen innerhalb von 50 °C der bekannten Abbautemperatur der Reaktanten durch, um zu verhindern, dass die Reaktion außer Kontrolle gerät. Neben der kalorimetrischen Auswertung exothermer Reaktionen müssen auch Abbaureaktionen untersucht werden, die sich selbst beschleunigen können. Dies erfordert zusätzliche Experimente, wie zum Beispiel die adiabatische Reaktionskalorimetrie (ARC). Wenn die Analyse darauf hinweist, dass die Reaktion potenziell instabile und leicht abbaubare Produkte erzeugen kann, sollten entsprechende kalorimetrische Experimente durchgeführt werden. Einige Abbaureaktionen können so langsam ablaufen, dass sie mit herkömmlichen Tests nicht identifiziert werden können. Selbst wenn sie niedriger als die Anfangstemperatur ist, wird die exotherme Reaktion immer noch mit einer sehr geringen Geschwindigkeit ansteigen. Wenn ein deutlicher Temperaturanstieg festgestellt wird, hat die Zersetzungsreaktion stattgefunden. Durch die Aufbereitung von Rohstoffen können qualifizierte Rohstoffe für die pharmakologische und toxikologische Forschung, Vorbereitung und klinische Forschung im Arzneimittelforschungs- und -entwicklungsprozess bereitgestellt und detaillierte Informationen für die Arzneimittelqualitätsforschung bereitgestellt werden. Daher ist es von großer Bedeutung, einen Rohstoffaufbereitungsprozess bereitzustellen, der der industriellen Produktion gerecht wird. Die Einrichtung einer API-GMP-Produktionswerkstatt wird das GMP-Managementniveau der API-Produktionswerkstatt vor Ort umfassend verbessern und eine Garantie für die Herstellung hochwertiger Arzneimittel bieten.