パイロットスケールアップと生産工程規程

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パイロットスケールでの実証の目的は、ラボスケールで検討された反応条件を検証・見直し・改善すること、また、選定された量産用設備の構造や材質、据え付け方法、工場内のレイアウトなどを研究し、本格的な生産に向けたデータや品質、消費量などを把握することです。第1節 中規模実証における研究内容
一、概要
工程プロセス―製造過程において、化学合成反応や生物合成経路の順序、条件（配合比率、温度、反応時間、撹拌方法、後処理方法、精製条件など）に直接関わるものを、工程条件と総称する。その他のプロセスは補助プロセスとなる。二、パイロットスケールアップの重要性と形態 化学製薬工程の研究において、ラボスケールでの工程が完了し、薬品の製造工程が確立された後は、一般的に小規模な実験スケールよりも50～100倍大きなパイロットスケールでのアップスケールが必要となる。これは、一定規模の装置における各部の反応条件の変化傾向をさらに調査し、ラボ段階では解決できなかった、またはまだ発見されていない問題を解決するためである。新薬の開発においても、臨床試験や薬品の検査、およびサンプルの保存観察のために、一定量のサンプルが必要となる。その薬剤の用量や治療期間によって異なりますが、通常は2～10kgの量が必要となり、これは一般的な研究室の環境では実現が難しいです。工程ルートが決定されると、各段階の化学合成反応や生物合成反応は、スケールアップによっても大きく変化することはないが、各段階での最適な工程条件は、試験規模や装置などの外的条件の違いによって調整が必要になる場合がある。パイロットスケールアップの方法には、経験的アップスケーリング法、類似アップスケーリング法、および数値シミュレーションによるアップスケーリング法がある。経験倍増法―主に経験に基づき、段階的に拡大すること（試験装置、中間装置、中型装置、大型装置）によって反応器の特性を探求する方法。合成薬物のプロセス研究において、パイロットスケールアップでは主に経験的アップスケーリング法が用いられ、これは化学工学研究における主要な手法でもある。類似拡大法―主に類似理論を用いて拡大する。物理的なプロセスに使用され、一定の限界がある。（非線形）数学シミュレーション拡大法―コンピュータ技術を応用した拡大法で、今後の発展の主要な方向性である。三、パイロットスケールでの検証に関する研究 1. 製造工程の見直し 一般的に、単位反応の方法や製造工程は、実験室段階で基本的に決定されるべきである。パイロットスケールでの拡大段階では、工業生産に適応するための具体的な工程操作と条件を決定するだけです。しかし、選定された工程ルートや工程プロセスが、パイロットスケールでの拡大試験時に克服しがたい重大な問題が浮き彫りになった場合、実験室段階の工程ルートを見直し、その工程プロセスを修正する必要がある。2. 装置の材質と型式の選定　中規模試験でのスケールアップを開始する際には、必要な各種装置の材質や型式を考慮し、それらが適切かどうかを検討する必要がある。特に、腐食性のある物質に触れる装置の材質選定には注意を払うべきである。3.撹拌機の形式と撹拌速度の検討 薬物合成反応における反応はほとんどが非均一系反応であり、その反応熱の影響は大きい。実験室では材料の体積が小さいため撹拌効率が高く、熱伝達や物質移動の問題は目立たない。しかし、パイロットスケールでのスケールアップ時には、撹拌効率の影響により、熱伝達や物質移動の問題が顕著に現れる。したがって、パイロットスケールでのスケールアップ時には、材料の性質や反応の特徴に応じて撹拌機の形状について十分に検討し、撹拌速度が反応の経過に与える影響を調べる必要がある。特に固液非均一系反応の場合には、反応の要求に合った撹拌機の形状と適切な撹拌速度を選定しなければならない。4. 反応条件のさらなる研究　ラボ段階で得られた最適な反応条件が、パイロットスケール化の要件を満たすとは限りません。放熱反応における投入速度、反応タンクの伝熱面積と伝熱係数、そして冷媒など、その主要な影響因子について詳細な実験研究を行い、パイロットプラントにおけるそれらの変動傾向を把握することで、より適切な反応条件を導き出すべきである。5. 工程プロセスと操作方法の決定において、パイロットスケールでの生産段階では処理する物質量が増加するため、反応および後処理の操作方法を工業生産の要求に適合させることも考慮する必要があり、特に工程の短縮や操作の簡素化に注意を払う必要がある。6. 原材料・補助材料および中間体の品質管理 1) 原材料・補助材料、中間体の物理的性質および化学的パラメータの測定。 2) 原材料・補助材料、中間体の品質基準の策定。第2節 物質収支
物質収支は、化学工学の計算において最も基本的であり、また最も重要な内容の一つです。それはエネルギー収支の基礎でもある。物質収支によって生産プロセスを深く分析し、生産全体について定量的な理解を得ることで、原材料の消費量を把握し、物質の利用状況を明らかにすることができる；製品の収率が最適値に達しているか、装置の生産能力にどれだけの余地があるかを把握する；各設備の生産能力が適合しているかなど。一、物質収支の理論的基礎
物質収支とは、ある系内における物質の出入りや組成の変化、すなわち物質のバランスを研究するものである。いわゆるシステムとは物質収支の範囲であり、1つの装置または複数の装置、あるいは1つの単位操作や化学プロセス全体であることがある。物質収支の理論的基礎は質量保存の法則である。すなわち、反応器に入る物質量－反応器から出る物質量－反応器内での変化量＝反応器内での蓄積量となる。化学反応系において、物質の変化は化学反応の法則に従い、化学反応式から物質の変化の定量的関係を求めることができる。二、物質収支の計算基準および年間の装置稼働時間の決定
1. 物質収支の基準として通常用いられるものには以下がある：
1) 1バッチの操作を基準とするもので、間欠操業の装置や標準的・定型化された装置の物質収支に適用される。化学製薬品の生産では間欠操業が多い。2) 単位時間を基準とし、連続運転装置の物質収支に適用される。3)製品1キログラムを基準にして、原材料及び補助材料の消費定額を決定する。2. 毎年の設備稼働時間：工場における設備の通常の稼働日数は、一般的に330日とされ、残りの36日は工場の点検・修理期間として使用される。三、計算データおよび物質収支に関する情報の収集
ステップ1. 計算データの収集
反応物の配合比率、原材料・補助材料、半製品、完成品、副産物などの濃度、純度または組成、工場全体の総収率、各段階での収率、転化率。2.転化率とは、ある成分において、反応物として消費された物質の量と、反応に投入された物質の量との比率のことであり、これをその成分の転化率と呼ぶ。一般的にはパーセンテージで表されます。3.収率（産率）とは、ある重要な生成物が実際に得られた量と、投入した原料から計算される理論的な生成量との比率で、パーセンテージで表される。四、工場の総収率
工場の総収率は、各工程の収率の積である。五、資材計算の手順1) 計算に必要な基本データを収集する。2) 主反応と副反応を含む化学反応式を列挙する；与えられた条件に基づいて、フローチャートを描きなさい。3)資材計算の基準を選択する。4) 物質収支の計算
5) 物質収支表の作成
（1）投入物と排出物の物質収支表
（2）三廃の排出量表
（3）原材料及び補助材料の消費量の算出（kg）

第3節 生産工程規程
ある薬剤にはいくつかの異なる生産工程が適用可能だが、その中には特定の条件下で最も合理的で、最も経済的であり、かつ製品の重量を最も確実に保証できる工程が必ず存在する。人々がこのような生産工程の各内容を文書の形でまとめたものが、生産工程規程です。生産工程規程は、生産を指導する重要な文書であり、生産の組織管理の基本的な根拠でもある；さらには工場企業の核心的な機密である。先進的な生産工程規程は、エンジニアや現場作業員、企業の管理職による共同の創造物であり、知的財産権の範疇に属します。発明者と企業の合法的な利益を守るために、積極的に特許出願を行うべきです。一、生産工程規程の主な役割
1. 生産工程規程とは、工業生産を組織するための指針となる文書である。生産の計画や調整は、生産工程規程に基づいて行われることによってのみ、各生産工程間の連携が保たれ、計画通りに作業を完了させることができる。2. 製造工程規程は、生産準備作業の根拠でもある。3. 製造工程規程は、新たに生産ラインや工場を建設・拡張する際の基本的な技術的条件でもある。

二、製造工程規程を策定するための原始資料と基本内容
製造工程規程を策定するには、以下の原始資料および含まれるべき基本内容が必要である：1) 製品紹介　製品の仕様や薬理作用などを記述し、以下を含む：（1）名称（商品名、化学名、英語名）；（2）化学構造式、分子式、分子量；（3）性状（物性）；（4）品質基準および検査方法（鑑別方法、正確な定量分析方法、不純物検出方法、不純物の最大許容量検査方法など）；（5）薬理作用、毒性副作用（副作用）、用途（適応症、用法）；（6）包装と保管。2) 化学反応の過程は、化学合成または生物合成に分けて、主反応、副反応、補助反応（触媒の調製、副生成物の処理、回収再利用など）およびその反応原理を段階ごとに記述する。反応終点の制御法と迅速検査法も含まれる必要がある。3) 製造工程の流れは、製造過程における化学反応を中心に、冷却、加熱、濾過、蒸留、抽出分離、中和、精製といった物理化学的プロセスを図解によって説明している。4) 設備一覧表：ポスト名、設備名、仕様、数量（容積、性能）、材質、モーター容量など。5) 設備フローと設備点検　設備フロー図は、生産工程における各設備の連携関係を設備の概略図で表したものです。6) 操作時間と生産サイクル：各ポストにおける工程名、操作時間を記述する。7) 原材料・補助材料および中間体の品質基準は、職種名、原材料名、分子式、分子量、規格項目に従って一覧表で示す。8) 製造工程における配合比率；工程操作；主な工程条件及びその説明；製造工程における中間体及びその理化学的性質、並びに反応終点の制御；後処理方法および収率など。9) 生産技術経済指標 生産能力（年、月）；中間体、完成品の収率、段階別収率および製品の総収率、収率の計算方法；労働生産性とコスト；原材料・補助材料および中間体の消費定額。10) 技術的安全性および防火・防爆
11) 主要機器の使用法と安全上の注意事項
12) 完成品、中間体、原材料の検査方法
13) 資源の総合的な利用と三廃処理