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現在、ペプチド医薬品は臨床で広く利用されており、用量が少なく副作用が少ない、応用しやすいといった特徴を持っています。ペプチド分子を修飾して構造を変えたり、非ペプチド構造を導入したりすることで、毒素の作用を弱めるだけでなく、ペプチド医薬品の合成という難問も克服でき、これはペプチド医薬品の合成技術の最適化と言えるでしょう。 1. ペプチド医薬品の天然活性ペプチドライブラリー ペプチド医薬品とは一般的に2～50個のアミノ酸からなる短いペプチドを指し、それ以上長いものはタンパク質医薬品となる。ペプチドは、サイズ、合成の難易度、選択性、活性など多くの性質において、低分子医薬品と生物高分子医薬品の中間に位置する。メディシノペプチド合成研究チームは、ペプチド医薬品の研究を中心に活動し、その開発と応用を妨げる核心的な問題の解決に取り組んでいます。現在では、上流側の非天然アミノ酸構造単位の合成、ペプチド医薬品の修飾や大量合成から、下流側のペプチド医薬品のシグナル伝達経路や作用機序の研究に至るまで、完備した体制を構築しています。 ペプチド系医薬品の研究開発ライブラリーには、内在性および外在性の生物活性ペプチドが含まれている。これらは直接医薬品として開発することも可能だが、その固有の特性上、医薬品開発に適した性質を付与するために化学修飾を施す必要があり、そうして初めて価値のある医薬品として開発される。ペプチド医薬品の研究開発は、薬剤化学の研究開発における重点分野の一つとなっている。 （1）ペプチド薬物の内因性活性ペプチド 体内に存在するシグナル分子のうち、かなりの数がペプチドやタンパク質であり、多くの疾患の発症や進行はこれらの物質のバランスの崩れと関連している。したがって、生物体自体に由来するタンパク質やポリペプチド系の医薬品がますます注目されており、これらは内因性活性ペプチドまたはタンパク質と呼ばれています。生物活性ペプチドは体内に含まれる量が極めて少ないにもかかわらず作用が非常に強く、広範囲に分布しているため、多くの医薬品開発における天然のリード化合物となっている。 （2）外来性生物活性ペプチド 外来性ペプチドは生物活性ペプチドのもう一つの重要な供給源であり、特に蜂毒、蛇毒、カエル毒、ナマコ毒など、動物由来のペプチド毒素や抗生物質がこれにあたる。その生理的作用は強く、作用範囲も広いため、薬剤開発において大きな注目を集めており、特に鎮痛、抗炎症、抗腫瘍、神経系疾患の治療分野では、すでに薬剤として開発された事例も少なくない。 2、ペプチド系薬剤の長所と短所 ペプチド系薬剤には、それぞれ長所と短所がある。その利点は、（1）ペプチド系薬剤の多くが内因性ペプチドや他の天然ペプチドに由来するため、その構造が明確で作用機序もはっきりしていることです； （2）多くの一般的な有機小分子薬と比較して、ペプチド系薬剤は活性が高く、投与量が少なく、毒性や副作用が低く、代謝生成物がアミノ酸であるなど、優れた特徴を持っている； （3）タンパク質と比較して、小さなペプチドにはほとんど免疫原性がない； （4）ペプチド医薬品は化学合成によって製造でき、製品の純度が高く、品質が管理可能である。 その欠点は、（1）分解しやすく、半減期が短いことです；生物学的利用率の差； （2）ほとんどは経口投与ができず、一般的には注射剤であり、適切な投与方法の開発が必要である； （3）大量合成、分離精製が困難； （4）ペプチドは免疫原性を持つ。 3、ペプチド医薬品合成技術の最適化 我が国の研究者らは、ヒトにおいて重要な内在性ペプチドや独自に設計されたペプチド分子に着目し、非天然アミノ酸のキラル合成を行うことで、既存のペプチド医薬品の化学修飾法が比較的単一であり、修飾可能な構造単位が限られているといった問題を克服しようとしている。 さらに、非天然アミノ酸を導入することで、ペプチド医薬品の安定性を高めることもできる；「陰陽」バランス戦略を用いて、ペプチド薬の血液脳関門透過能を向上させる；作用機序に基づき、毒性や副作用を軽減するための新規ペプチド薬を設計する。現在、コンピュータ支援技術を活用してペプチド系候補薬を合理的に設計することも可能である。 ペプチド類似体の構造設計において、酵素による分解が起こりやすい部位のアミノ酸を構造的に修飾することで、その安定性を高めることもしばしば可能である。我が国の研究者たちは、人工的に設計された非天然の配列を持つHIV融合阻害剤を用い、3次元構造を出発点として、天然のリガンド配列とは無関係に抗HIV融合ペプチドを設計し、HIVの融合エンベロープの形成を阻害することで、早期段階からHIVウイルスの制御を可能にしている；不溶性ペプチドの水溶性を高め、ペプチドの凝集を抑制するなどの目的で、ベタインを用いてモデルペプチドGRRTおよびT20のN末端を修飾した。 ペプチド系医薬品自体の分子構造を改良することは、その薬理活性や製剤化可能性を変えるための根本的な手段である。ますます多くのペプチド系医薬品が多重修飾を持つ構造的特徴を有しているため、化学修飾はペプチド医薬品の研究開発において重要な要素となっており、新しい修飾の考え方の進展は注目に値する。したがって、科学研究者はペプチド系医薬品のこれらの特徴に基づいて構造設計や化学修飾を行い、その長所を十分に活かし、短所を克服または回避することで、対応する適応症において研究開発の目標を達成することができる。