ペプチド医薬品の改良工程にはどのようなものがあるかについての簡単な分析

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この投稿は、2020年10月11日08:29にgoldliyangによって最終的に編集されました。現代のバイオテクノロジーの進歩、特に遺伝子工学技術の導入により、より多くのペプチド医薬品を短期間で合成することが可能となり、ペプチド医薬品の大量生産も実現しました。ペプチドの合成には主に2つの方法があります：化学合成と生物合成です。ほとんどのペプチド医薬品は経口投与では効果がなく、生物学的半減期が短く、治療期間が長いという特徴を持っているため、既存のペプチド医薬品を改良することは非常に意義のあることです。 ペプチド医薬品は適応症が広く、安全性が高く、効果も顕著であり、現在ではさまざまな人間の疾患の治療に広く用いられている。現在のペプチド医薬品には、主にペプチドワクチン、抗腫瘍ペプチド、ペプチドガイド薬、サイトカインモディュレーターペプチド、抗菌活性ペプチド、診断用ペプチド、その他の医薬用ペプチドという7つの大きなカテゴリーがある。研究報告によると、ペプチド医薬品の新しい剤形や長期作用型製剤が今後の発展方向であると指摘されている。ペプチド医薬品を改良することで、注射剤形による投与頻度の高さや患者のコンプライアンスの低さといった欠点を改善できる。また、新しい剤形や長期作用型製剤の開発により、ペプチド医薬品の普及に大いに寄与する。 ペプチド医薬品の研究開発において、現在海外で取られているペプチド医薬品の改良策としては、一つにはペプチドリポソームやペプチドマイクロスフィアの製造、ポリエチレングリコールによる修飾、融合タンパク質の作成、あるいは皮下への埋め込みなどにより注射剤の持続性を高める方法があり、もう一つには注射を避けて経口投与、経皮投与、吸入投与などを行う方法がある。 1、改良戦略1：ペプチドリポソームの製造 例えばDepoFoam技術を用いることで、ペプチド、タンパク質、低分子薬剤を封入し、1～30日間にわたって緩やかに薬剤を放出させることができる。DepoFoam技術を用いたペプチド製剤はまだ市場に出ていないものの、ブピバカインリポソームの成功は、DepoFoam技術が非常に有望な徐放注射技術であることを示している。この技術が成功裏に模倣または導入されれば、ペプチドだけでなく、多くの抗がん剤や鎮痛剤の研究開発にも利用できるようになる。 2、改善戦略2：PLGAマイクロスフィアの製造
PLGAマイクロスフィアは、最も理想的な徐放型注射剤のキャリアであり、数日から数ヶ月にわたる持続的な放出が可能である。また、ペプチド医薬品の二次開発においても最適な手段の一つであり、現在すでに複数の製品が市場に出回っている。これらの製品の市場での影響力は、新規分子化合物に劣らないものとなっている。メディソーブは、乳化法によって微粒子を製造する技術であり、封入する薬剤に応じて乳化工程を変更することができる。メディソーブ技術もまた、導入や模倣に値する技術です。我が国のペプチド医薬品市場は非常に大きいため、もし成功裏に模倣したり技術を導入できれば、複数のペプチド製品の技術アップグレードだけでなく、一部の精神疾患用医薬品の改良にも役立つでしょう。 3、改良戦略3：PEG修飾 PEG修飾とは、PEGをタンパク質やポリペプチドの表面に結合させることで、薬物の親水性を高めるだけでなく、腎臓による薬物の濾過を減少させることもできます。また、酵素の作用部位を隠して生物分解速度を低下させ、長期間体内に留まらせる効果を得ることができます。PEG修飾技術は高分子分野で長年にわたって利用されており、最も典型的な例としてはPEG修飾インターフェロン、PEG修飾ネグスチン、PEG修飾エリスロポエチンなどが挙げられる。しかし、PEG修飾には自身の欠点もあり、それはPEGが体内に蓄積し、潜在的な副作用のリスクがあるという点である。 4、改良戦略4：融合タンパク質 高い安定性と高い活性を持つタンパク質分子とペプチド系薬剤を融合させることで、ペプチド系薬剤の安定性と活性を効果的に向上させることができる。例えば、酵母で発現させた血清アルブミン-インターフェロン-α融合タンパク質（HSA-IFN-α）は、マカク属サル体内における半減期が単独のIFN-αよりも約18倍長くなり、さらにこの融合タンパク質はPEG修飾と同時に使用することもできる。 5、改良戦略5：脂肪酸アシル化 脂肪酸アシル化は、いくつかの製薬会社が重点的に取り組んでいる分野の一つです。GLP-1の分野では、リラグルチドおよびソマグルチドの両方に脂肪鎖が導入されています。脂肪鎖を導入する目的は、主に薬物の疎水性を高め、DPP-4酵素の結合部位を隠し、腎臓からの排泄を減らし、生物学的半減期を延ばすことです。製薬会社の中には、この考え方をGLP-1類似体だけでなく、長作用型インスリン製剤であるデテミルインスリンやデグルデクインスリンにも応用し、アシル化によって脂肪鎖を導入して疎水性を高めることで徐放性を実現しているところもある。 6、改善戦略6：高分子ポリマー注射剤 2002年、米国FDAはAtrix Lab社のレボチロキシン長期作用型製剤Eligardを承認した。この製品はATRIGEL技術を用いて製造された徐放懸濁液で、主な徐放材料はPLGHであり、注射後に体内で固体を形成し、その後6ヶ月間にわたって薬剤をゆっくりと放出する。 7、改善戦略7：植え込み型製剤の開発　植え込み型製剤において最も代表的な薬剤は、アストラゼネカのゴセレリン、エンドのレボノルゲストレル、ALZAのレボチロキシン、そしてサノフィのブセレリンである。ゴセレリンはPLGA製の植え込み棒で、植え込んだ後は最大12週間効果が持続する。一方、エンドのレボノルゲストレルの植え込み型製剤は、体内に適合した高分子を用いた徐放型製剤で、植え込んだ後は1年間効果が持続する。PLGAマイクロスフィアと比較して、インプラント剤はより長期間にわたって持続的に放出することができるが、インプラント剤にも欠点があり、一部の製品は定期的に取り出す必要がある。インプラント剤は、ペプチド医薬品の二次開発における重要な方向性であるだけでなく、少量で半減期が短く、治療期間が長い医薬品の製剤改良にも利用できる、非常に有望な長期作用型の薬物送達システムでもある。 8、改善戦略8：呼吸器経由の投与 2015年5月、FDAはグルカゴン吸入剤を承認し、ペプチド薬の吸入投与に新たな道筋を示しました。実は、かなり以前からペプチドの吸入による成功例があり、最も典型的なのがサケカルシトニンです。呼吸器経由の投与には吸入投与だけでなく、鼻腔投与も含まれる。呼吸器経由の投与法の利点は、消化酵素や胃酸による破壊がなく、肝臓での初回通過効果もないことである。注射投与と比べて、鼻腔や吸入による投与は患者のコンプライアンスを向上させることができ、経口投与と比べてより速く効果が現れ、生物学的利用能も高いため、ペプチド薬の呼吸器経由投与も注目に値する方向性である。 9、改善戦略9：経皮投与　経皮促進剤とイオン導入技術を組み合わせて使用することで、特に高分子ペプチド系の薬物の経皮吸収を効果的に高めることができるという報告がある。経皮投与システムを用いたペプチド薬の投与に関する報告はほとんどない。 10、改良戦略0：経口投与 ペプチド薬の経口投与を実現することは、ペプチド薬の二次開発における最終的な目標である。しかし、ペプチド医薬品の経口投与化を実現するには、まだ多くの課題が残っている。ペプチド系薬剤は胃酸や消化酵素によって容易に破壊されるため、薬剤が胃腸内で分解されないようにすることが最初の課題である；第二の課題は、どのようにして吸収を促進するかという点です。一般的に分子量が500を超えると、吸収が困難になります。一方、ペプチド系医薬品の分子量はほとんどが数千です；第三の課題は、初回通過効果の問題をどう解決するかです。上記のような多くの問題があるため、現在の経口ペプチド薬は一般的に生物学的利用能が低く、個人差が大きく、安全性のリスクが存在する。もちろん、これらの障害は乗り越えられないわけではなく、現在では分子量2000未満の製品も市販されている。 ペプチド医薬品は巨大なファミリーであり、有望な開発分野の一つでもある。メディシドのペプチド合成研究チームは、ペプチド医薬品の研究を中心に、その発展と応用を妨げる核心的な問題の解決に尽力している。現在では、上流側の非天然アミノ酸構造単位の合成、ペプチド医薬品の修飾や大量合成から、下流側のペプチド医薬品のシグナル伝達経路や作用機序の研究に至るまで、完備した体制を構築している。メディシのペプチド合成は、化学、生物学、医学、薬学などの複数の学問分野が協力し合い、交差することによって、基礎研究および応用研究の両面で顕著な成果を上げています。