Quais são os principais problemas aos quais precisamos prestar atenção ao ampliar o processo de API?

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A qualidade dos ingredientes farmacêuticos ativos – APIs – afeta em grande medida a segurança e a eficácia dos medicamentos. A fim de garantir a qualidade da produção dos medicamentos e o uso seguro dos medicamentos pelas pessoas, é necessário prestar atenção à gestão local das BPF nas oficinas de produção de IFA. As oficinas de produção de BPF são de grande importância para implementar efetivamente o gerenciamento da qualidade da produção e produzir medicamentos de alta qualidade. Ao se preparar para ampliar a produção de APIs da escala laboratorial para a escala industrial, é necessário prestar atenção a possíveis problemas ao ampliar o processo de API. (1) Avaliação da disponibilidade de intermediários de matérias-primas Antes de realizar a reação de aumento de escala, a composição dos intermediários de matérias-primas deve ser verificada para determinar se os benefícios esperados podem ser obtidos e se o rendimento e a qualidade esperados dos produtos podem ser fornecidos. Ao avaliar a disponibilidade de matérias-primas e intermediários, deve-se prestar atenção à combinação dos dois: Testes analíticos combinados com verificação experimental ； A avaliação das matérias-primas é combinada com a avaliação dos intermediários. (2) Revisão da rota do processo de produção de API A industrialização é o objetivo final do processo de desenvolvimento de API. Ao selecionar a rota, a principal consideração é se ela pode ser industrializada para produção em massa. Em circunstâncias normais, o método de reação unitária e a rota do processo de produção devem ser basicamente selecionados na fase de laboratório. Na fase piloto de expansão, apenas são determinadas operações e condições específicas do processo para adaptação à produção industrial. No entanto, quando a rota do processo e o processo seleccionados revelam problemas importantes que são difíceis de ultrapassar durante a expansão do piloto, é necessário rever a rota do processo laboratorial e corrigir o processo. (3) A rota de amplificação do processo deve ser tão complexa quanto possível. O desenvolvimento e a amplificação do processo devem ser tão simples quanto possível. Quanto mais simples o processo, menor a chance de erros no processo. Na operação real, quanto mais complexo o processo, mais difícil será para os operadores dominá-lo e também será difícil descrevê-lo em detalhes por meio de procedimentos operacionais. A simplificação não é apenas por razões de segurança, mas também reduz ciclos de produção, desperdícios, etc. Evite reações que utilizem equipamentos muito especiais, ou reações muito perigosas e que exijam instalações de segurança, como nitrificação, hidrogenação, etc. A simplificação do processo vem da simplificação da rota da reação. Freqüentemente, a rota com menos etapas de reação é a melhor. Durante a fase de desenvolvimento do processo, é necessário considerar se a separação de intermediários pode ser evitada, as reações podem ser combinadas e o tipo e a quantidade de solventes utilizados podem ser reduzidos. Medicilon é uma empresa CRO dedicada a fornecer aos clientes serviços rápidos e eficientes. Seu modelo exclusivo de pesquisa e desenvolvimento de processos farmacêuticos "personalizados" também incorpora totalmente esse conceito, permitindo que os clientes obtenham API o mais cedo possível para pesquisas clínicas. O departamento de P&D de processos da Medicilon tem ampla experiência em otimização de processos e no desenvolvimento de rotas de processos novas, seguras e ecologicamente corretas, e está comprometido em ajudar os clientes a desenvolver processos que sejam estáveis, de baixo custo e adequados para produção em larga escala. (4) Disponibilidade de equipamentos e seleção de materiais e tipos. Estabeleça uma oficina de produção GMP. Durante o processo de produção farmacêutica, através da implementação de tecnologia eficaz de transformação de GMP, o conteúdo central real será reforçado e melhorado no workshop. O departamento de design farmacêutico esclarecerá o nível real de produção e determinará os requisitos do padrão de implementação de produção GMP que são realmente atendidos. A versão 2010 do GMP melhorou significativamente os requisitos de controle para a produção de APIs, especialmente APIs estéreis, e os requisitos para equipamentos de produção também foram bastante melhorados. Ao ampliar o processo API, a disponibilidade de equipamentos precisa ser considerada. Ao avaliar a disponibilidade dos equipamentos, seis pontos devem ser observados.: Se o estado de mistura atende aos requisitos do processo ； Qual é a entrada mínima de solvente para o equipamento de reação? ； Se o meio de aquecimento possui indicação de temperatura e pode ser controlado dentro da faixa exigida pelo processo ； Se a temperatura do ponto de gotejamento pode ser controlada (se o líquido pingando atinge uma temperatura suficientemente baixa, se o líquido pingando está suficientemente diluído, se a posição do líquido pingando está no ponto de agitação máximo, se a distribuição do líquido pingando atende aos requisitos do processo, etc.) ； Se o equipamento de reação foi limpo e seco na medida exigida pelo processo ； Se o equipamento de reação atinge o nível de vedação exigido pelo processo. Ao iniciar a expansão piloto, os materiais e tipos de vários equipamentos necessários devem ser considerados e deve ser examinado se são adequados. Atenção especial deve ser dada à seleção de materiais para equipamentos que entrem em contato com materiais corrosivos. (5) Exame do tipo de agitador e velocidade de agitação. A maioria das reações nas reações de síntese de medicamentos são reações heterogêneas e seus efeitos térmicos de reação são grandes. No laboratório, devido ao pequeno volume de materiais e à boa eficiência de agitação, os problemas de transferência de calor e transferência de massa não são óbvios. No entanto, durante o aumento de escala piloto, devido à influência da eficiência da agitação, os problemas de transferência de calor e de transferência de massa são expostos de forma proeminente. Portanto, durante a ampliação do piloto, deve-se prestar atenção ao estudo do tipo de agitador com base nas propriedades do material e nas características da reação, e ao exame do impacto da velocidade de agitação nas regras de reação. Especialmente em reações heterogêneas sólido-líquido, é necessário selecionar um tipo de agitador e uma velocidade de agitação apropriada que atendam aos requisitos da reação. (6) Mais investigação sobre as condições de reacção As condições de reacção óptimas obtidas na fase laboratorial podem não satisfazer necessariamente os requisitos do aumento de escala piloto. Devem ser realizadas pesquisas experimentais aprofundadas sobre os principais fatores de influência, como a taxa de alimentação na reação exotérmica, a área de transferência de calor e o coeficiente de transferência de calor do tanque de reação e do refrigerante, para compreender seus padrões de mudança na planta piloto para obter condições de reação mais adequadas. (7) Determinação do fluxo do processo e métodos operacionais. Devido ao aumento no processamento de materiais durante a fase piloto de expansão, é necessário considerar como adaptar os métodos operacionais de reação e pós-processamento aos requisitos da produção industrial. Atenção especial deve ser dada à redução do processo e à simplificação da operação. Evite aquecer após adicionar todas as matérias-primas e aquecer sem mexer, e não adicione sólidos ao refluxo ou à mistura de reação quente. Esta é uma operação comum em pequenos ensaios, mas difícil de implementar na produção. Para aqueles que são novos na expansão de processos, talvez a maior surpresa seja que todas as operações demoram muito tempo. É importante realizar avaliações de estabilidade de todos os materiais iniciais, intermediários e produtos envolvidos antes do aumento de escala. Evite reações que devem ser extintas e separadas imediatamente após a reação. (8) O controle de qualidade de matérias-primas, auxiliares e intermediários inclui: (1) Determinação de propriedades físicas e parâmetros químicos de matérias-primas, matérias auxiliares e intermediários ； (2) Formulação de padrões de qualidade para matérias-primas, matérias auxiliares e intermediários. Além disso, evite negligenciar o uso de solventes. Solventes com boa solubilidade e fácil recuperação por destilação podem ser utilizados em pequenos testes. Mas alguns deles precisam ser evitados na produção. Isto inclui todos os solventes Classe I com ponto de inflamação inferior a -18°C. (9) Não ignore potenciais reações de degradação e não realize reações dentro de 50°C da temperatura de degradação conhecida dos reagentes para evitar que a reação fique fora de controle. Além da avaliação calorimétrica de reações exotérmicas, as reações de degradação que podem se autoacelerar também precisam ser investigadas. Isto requer experimentos adicionais, como calorimetria de reação adiabática (ARC). Se a análise indicar que a reação pode produzir produtos potencialmente instáveis ​​e facilmente degradáveis, deverão ser realizadas experiências calorimétricas correspondentes. Algumas reações de degradação podem ocorrer tão lentamente que não podem ser identificadas por testes convencionais. Mesmo que seja inferior à temperatura de iniciação, o calor da reação ainda aumentará a uma taxa muito pequena. No momento em que é encontrado um aumento significativo na temperatura, a reação de decomposição ocorreu. A preparação de matérias-primas pode fornecer matérias-primas qualificadas para pesquisas farmacológicas e toxicológicas, preparação e pesquisa clínica no processo de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos, e fornecer informações detalhadas para pesquisas de qualidade de medicamentos. Portanto, é de grande importância proporcionar um processo de preparação de matéria-prima que atenda à produção industrial. O estabelecimento de uma oficina de produção de API GMP melhorará abrangentemente o nível de gerenciamento de GMP no local da oficina de produção de API e fornecerá uma garantia para a produção de medicamentos de alta qualidade.