Thread Content
Развитие компьютерных наук и технологий способствовало стремительному развитию мировых исследований в области фармацевтики. Технологии проектирования лекарств с использованием компьютеров, позволяющие быстро отбирать тысячи молекул, играют важную роль в этой деятельности. Они основаны на компьютерной химии: с помощью компьютерного моделирования, расчетов и анализа взаимодействия лекарств с биомолекулами-рецепторами осуществляется оптимизация и проектирование промежуточных соединений. Эта технология применяется в исследованиях новых лекарственных средств; она позволяет не только снизить затраты на их разработку, но и **сократить время выхода новых препаратов на рынок. Это важный метод компьютерного проектирования лекарственных средств, основанный на использовании лигандов. Динамические свойства взаимодействия молекул лекарств с молекулами-мишенями тесно связаны с их фармакологической активностью в организме. Поэтому разработка молекул с учетом улучшения этих динамических свойств представляет собой новый подход в создании лекарственных средств. Создание молекулярных моделей может служить основой для дальнейших исследований. Дизайн лекарственных средств на основе лигандов представляет собой процесс разработки препаратов путем анализа структур известных лигандов, способных связываться с рецепторами; это также называется косвенным дизайном лекарственных средств. К таким методам относятся модели фармакофоров и модели количественной связи между структурой и активностью (QSAR). (1) В моделях фармакофоров исследователи, использующие методы проектирования лекарственных средств на основе рецепторов, изучили способы выбора целевых белков гистондеацетилаз (HDAC) и методы молекулярного сопоставления, что позволило создать надежные модели молекулярного сопоставления. Совместное использование построенных моделей для фильтрации базы данных Drugbank позволило выявить два кандидата-химических соединения с новой структурой. С помощью моделирования в рамках молекулярной динамики была изучена взаимодействие кандидатских соединений и эталонного молекулы TrichostatinA с белками. Было установлено, что все они способны стабильно связываться с HDAC; при этом способность соединения DB03889 к связыванию выше, чем у TrichostatinA. Это исследование предоставляет потенциальные прекурсоры для разработки новых ингибиторов HDAC. Промежуточные соединения – это химические структуры, обладающие определенной биологической активностью. Путем оптимизации промежуточных соединений и их структурных изменений и модификаций можно получить лекарства с выраженным фармакологическим действием. Medici может предоставлять клиентам услуги по разработке лекарственных средств для различных целей и в рамках различных заболеваний. Эти услуги включают открытие активных соединений, проверку целей для действия лекарств, оптимизацию промежуточных соединений, а также выбор кандидатов на роль лекарственных средств до начала клинических испытаний. Фармакофор — это совокупность элементов, определяющих фармакологические свойства препарата; это структурные характеристики, необходимые для сохранения активности соединения. Они позволяют выявить общие атомы, генетические или химические структуры функций, а также пространственную ориентацию в трехмерной структуре этих соединений. Именно эти факторы часто определяют активность лигандов. С помощью анализа общих фармакофорных характеристик известных лигандов, способных связываться с рецепторами, можно отбирать подходящие препараты. Если какие-либо исследователи займутся компьютерным проектированием лекарственных средств на основе лигандов, то они смогут создать модели фармакофоров маломолекулярных ингибиторов синтазы (1,3)-β-D-глюкана. Исследователи выбрали 6 маломолекулярных соединений с разнообразной структурой и высокой ингибирующей активностью для формирования обучающего набора. Для создания моделей фармакофоров был использован алгоритм HipHop из модуля генерации фармакофоров Catalyst. Модели фармакофоров оценивались с помощью базы данных Decoyset3D. Результаты исследования показали, что разработка молекул-ингибиторов GS на основе активных лигандов имеет важное значение для проектирования и поиска новых маломолекулярных ингибиторов GS. (2) Модели QSAR в настоящее время привлекают все больше внимания при изучении противораковой активности соединений группы кумаринов. Некоторые исследователи использовали метод количественного анализа связи структуры и функции (QSAR) для изучения взаимосвязи между структурой таких соединений и их противораковой активностью, а также для определения ключевых факторов, влияющих на эту активность. Кроме того, с помощью исследований типа QSAR морских веществ выделяются молекулярные дескрипторы, обладающие статистически значимой противоопухолевой активностью; анализируется их теоретическое значение, что служит теоретической основой для разработки новых лекарственных средств и руководства при синтезе новых веществ. QSAR представляет собой метод, при котором на основе трехмерной структуры лиганда и рецептора, а также изменений энергии внутри молекулы и взаимодействий между молекулами, устанавливаются количественные связи между известными физико-химическими свойствами лекарственных веществ и параметрами их трехмерной структуры. Затем происходит их оптимизация. Таким образом, QSAR позволяет не только моделировать структурные характеристики лигандов, способных связываться с рецепторами, но и прогнозировать активность лекарственных средств. Однако при проектировании лекарственных средств на основе лигандов учитываются лишь структурные характеристики лигандов, при этом игнорируется влияние структуры рецептора на взаимодействие лекарства с его мишенью, в результате чего часто возникают ложноположительные результаты. Проблема при формировании практичных моделей фармакофоров заключается в том, что такие модели включают лишь ключевые элементы фармакофора, необходимые для связывания с мишенью. В процессе взаимодействия пространственная структура рецептора и лиганда должна постоянно меняться для обеспечения их взаимного связывания. Кроме того, белки не находятся в состоянии покоя; их функции контролируются внутренней динамикой. Поэтому очень важно понимать их динамические свойства. Создание молекулярных моделей ингибиторов HDAC и PP1 и исследование их применения. Создание модели фармакофора маломолекулярного ингибитора синтазы (1,3)-β-D-глюкана.