Какие основные проблемы необходимо учитывать при масштабировании процесса производства фармацевтического сырья?

Thread Content

Фармакологически активные вещества — фармацевтическое сырье, качество которого в значительной степени влияет на безопасность и эффективность лекарственных препаратов. Для обеспечения качества производства лекарственных средств и безопасности их применения людьми необходимо уделять внимание соблюдению стандартов GMP на производственных площадках по изготовлению фармацевтических активных веществ. Цеха производства по стандартам GMP имеют огромное значение для эффективного управления качеством производства и для создания лекарств высокого качества. Когда подготовка к производству лекарственного субстрата переходит с лабораторных масштабов на промышленные, необходимо учитывать возможные проблемы при масштабировании технологии его производства. (1) Оценка доступности исходных промежуточных веществ. Перед началом масштабирования реакции необходимо проверить состав исходных промежуточных веществ, чтобы определить возможность получения ожидаемого результата в виде продукта с нужной степенью выхода и качеством. При оценке наличия сырья и промежуточных продуктов необходимо учитывать два аспекта: сочетание аналитических тестов и экспериментальной проверки ； Оценка сырья сочетается с оценкой промежуточных продуктов. (2) Пересмотр технологического процесса производства фармацевтического сырья. Индустриализация является конечной целью разработки технологии производства фармацевтического сырья; при выборе технологического пути в первую очередь учитывается возможность его применения для массового производства. Как правило, методы элементарных реакций и технологические процессы должны быть в основном определены на лабораторном этапе. На этапе увеличения масштабов до промышленных размеров определяются конкретные технологические процедуры и условия, необходимые для внедрения производства в промышленных масштабах. Однако, когда при масштабировании на промышленном уровне у выбранного технологического пути и процесса возникают серьезные проблемы, преодолеть которые сложно, необходимо пересмотреть лабораторный вариант технологии и скорректировать ее процесс. (3) При масштабировании технологического процесса следует избегать сложности. В процессе разработки и масштабирования необходимо стремиться к простоте, поскольку чем проще процесс, тем меньше шансов на возникновение ошибок. На практике чем более сложный процесс, тем труднее его освоить операторам, а также тем сложнее подробно описать его с помощью инструкций по эксплуатации. Упрощение необходимо не только из соображений безопасности, но также для сокращения производственного цикла и количества отходов. Избегать реакций, требующих использования чрезвычайно специального оборудования, или крайне опасных реакций, нуждающихся в защитных устройствах, таких как нитрирование, гидрирование и т. д. Упрощение технологии обусловлено упрощением схемы реакции; как правило, схема с наименьшим количеством этапов реакции является наилучшей. На этапе разработки технологии необходимо рассмотреть возможность избежания разделения промежуточных продуктов, объединения реакций, а также сокращения количества и видов используемых растворителей. Medici — это компания типа CRO, стремящаяся предоставлять клиентам быстрые и эффективные услуги. Его уникальная модель разработки технологий производства лекарственных средств на заказ также полностью отражает эту концепцию, позволяя клиентам как можно скорее получить API для начала клинических исследований. Отдел исследований и разработок в области технологий компании Medici обладает богатым опытом в оптимизации процессов, а также в разработке новых, безопасных и экологически чистых технологических решений. Компания стремится помочь своим клиентам создавать стабильные, недорогие процессы производства, пригодные для массового производства. (4) Доступность оборудования и выбор материалов и типов. При создании производственных помещений, соответствующих стандартам GMP, необходимо с использованием эффективных технологий модернизации внести изменения в конструкцию помещений. Отдел проектирования фармацевтического оборудования должен определить реальный уровень производства и установить требования, соответствующие стандартам GMP. Версия GMP 2010 значительно повысила требования к контролю при производстве фармацевтических активных веществ, особенно стерильных из них, а также ужесточила требования к производственному оборудованию. При масштабировании процесса производства лекарственных субстанций необходимо учитывать доступность оборудования. При оценке доступности оборудования следует обратить внимание на шесть аспектов: соответствует ли состояние смеси требованиям процесса ； Каковое минимальное количество растворителя необходимо для работы реакционного оборудования? ； Имеется ли у теплоносителя индикатор температуры и возможность её регулирования в пределах, требуемых технологическим процессом? ； Можно ли контролировать температуру точки капания (достигнута ли достаточно низкая температура при капании, достаточно ли разбавленная жидкость при капании, находится ли место капания в зоне максимальной перемешиваемости, соответствует ли распределение капель требованиям технологического процесса и т. д.) ； Достигнута ли установкой для реакции степень очистки и сушки, требуемая технологией? ； Достиг ли реакционный оборудование уровня герметичности, требуемого технологией. При начале масштабирования в промышленных условиях необходимо учитывать материал и тип всех необходимых устройств, а также оценивать их пригодность. Особое внимание следует уделить выбору материала для устройств, соприкасающихся с коррозионными веществами. (5) Исследование типа миксера и скорости перемешивания. Большинство реакций при синтезе лекарственных веществ являются неоднородными, причем у них значительная теплота реакции. В лабораторных условиях, благодаря небольшому объему материала, эффективность перемешивания высока, поэтому проблемы тепло- и массообмена не столь заметны. Однако при масштабировании до промышленных размеров, из-за снижения эффективности перемешивания, проблемы тепло- и массообмена становятся более выраженными. Поэтому при масштабировании до промышленных размеров необходимо, исходя из свойств материалов и особенностей реакции, тщательно изучить тип миксера, а также оценить влияние скорости перемешивания на ход реакции. Особенно при неоднородных твердо-жидких реакциях важно выбрать такой тип миксера и такую скорость перемешивания, которые соответствуют требованиям реакции. (6) Дальнейшее исследование условий реакции. Оптимальные условия реакции, полученные на лабораторном уровне, не обязательно соответствуют требованиям, предъявляемым при масштабировании процесса в промышленных условиях. Следует провести углубленные экспериментальные исследования основных факторов, влияющих на процесс, таких как скорость подачи реагентов в процессе экзотермической реакции, площадь теплообмена и коэффициенты теплообмена в реакционном резервуаре, а также характеристики хладагента. Необходимо выяснить закономерности их изменения в пилотных установках, чтобы определить более подходящие условия для проведения реакции. (7) Определение технологического процесса и способов оперирования. На этапе масштабирования в лабораторных условиях, из-за увеличения объема обрабатываемого материала, необходимо также учитывать, каким образом процессы реакции и последующей обработки должны соответствовать требованиям промышленного производства. Особое внимание следует уделить сокращению количества операций и упрощению процедур. Избегайте нагревания после добавления всех ингредиентов и нагревания без перемешивания, а также не добавляйте твердые вещества в реакционную смесь, находящуюся в состоянии рефлюкса или быть горячей. Это распространенная операция при лабораторных испытаниях, но ее трудно реализовать в промышленном производстве. Для тех, кто впервые сталкивается с масштабированием процессов, самым большим сюрпризом может стать то, что на все операции уходит много времени. Важно провести оценку стабильности всех сырьевых материалов, промежуточных продуктов и готовой продукции перед увеличением масштабов производства. Избегайте реакций, после которых необходимо немедленно тушить их и разделять продукты реакции. (8) Контроль качества сырья, вспомогательных материалов и промежуточных продуктов включает: (1) определение физических свойств и химико-технологических параметров сырья, вспомогательных материалов и промежуточных продуктов ； (2) Установление стандартов качества сырья, вспомогательных материалов и промежуточных продуктов. Кроме того, необходимо избегать игнорирования вопросов, связанных с использованием растворителей; на этапе пилотных испытаний могут применяться растворители с хорошей растворимостью и способностью к легкой дистилляционной рекуперации. Но некоторые из них необходимо избегать в производстве. Это включает все растворители той категории, у которых температура вспышки ниже -18°C. (9) Не следует игнорировать возможные реакции разложения. Не следует проводить реакцию при температуре, ниже которой известно, что реагенты начинают разлагаться (50°C), чтобы избежать выхода реакции из-под контроля. Помимо калориметрической оценки экзотермических реакций, необходимо также изучать самоускоряющиеся процессы разложения. Для этого требуются дополнительные эксперименты, такие как адиабатический калориметрический анализ реакции (ARC); если по результатам анализа предполагается, что реакция может привести к образованию потенциально нестабильных и легко разлагаемых продуктов, необходимо провести соответствующие калориметрические испытания. Некоторые процессы разложения могут протекать очень медленно, и их невозможно обнаружить с помощью стандартных тестов. Даже при температуре, ниже критической, выделение тепла в ходе реакции продолжает увеличиваться с небольшой скоростью; к тому моменту, когда становится заметным повышение температуры, разложительная реакция уже произошла. Подготовка фармацевтического сырья позволяет обеспечить необходимое сырье для фармакологических и токсикологических исследований на этапе разработки лекарственных средств, а также для исследований их форм и клинических испытаний. Кроме того, она предоставляет подробную информацию, необходимую для оценки качества лекарственных средств. Поэтому процесс подготовки фармацевтического сырья, соответствующий требованиям промышленного производства, имеет огромное значение. Создание производственных помещений для изготовления фармацевтических субстанций в соответствии с стандартами GMP позволяет значительно повысить уровень управления производством в этих помещениях, тем самым обеспечивая производство качественных лекарственных препаратов.