Thread Content
В настоящее время пептидные препараты широко используются в клинической практике. Они обладают такими преимуществами, как низкая доза, необходимая для лечения, минимальное количество побочных эффектов и возможность легкого применения. Путем модификации молекул пептидов, изменения их структуры или введения в них непептидных структур, можно не только снизить действие токсинов, но и преодолеть сложности, связанные с синтезом пептидных препаратов. Это можно считать улучшением технологий синтеза пептидных препаратов. 1. Библиотека натуральных активных пептидов для препаратов на основе пептидов. Под препаратами на основе пептидов обычно подразумеваются короткие пептиды, состоящие из 2–50 аминокислот; более длинные структуры уже считаются белковыми препаратами. По таким характеристикам, как размер, сложность синтеза, селективность и активность, пептиды находятся между препаратами малых молекул и биомакромолекулярными препаратами. Исследовательская группа по синтезу пептидов Medici работает в тесной связи с проблемами, связанными с разработкой пептидных лекарственных средств. Она стремится решить ключевые проблемы, мешающие развитию и применению пептидных препаратов. На сегодняшний день была создана полноценная система, охватывающая все этапы: от синтеза ненатуральных аминокислотных структурных единиц на начальном этапе, до модификации пептидных препаратов и их массового производства. Кроме того, в рамках этой системы проводятся исследования механизмов действия пептидных препаратов и процессов сигнальной передачи. В банке препаратов на основе пептидов имеются как эндогенные, так и экзогенные биологически активные пептиды. Хотя оба вида пептидов могут быть использованы напрямую в качестве лекарств, из-за их специфических свойств зачастую требуется их химическая модификация с целью придания им свойств, необходимых для использования в качестве лекарств. Разработка препаратов на основе пептидов стала одной из ключевых областей в развитии фармацевтической химии. (1) Эндогенные активные пептиды в пептидных лекарствах. Среди сигнальных молекул, присутствующих в организме, значительное количество составляют пептиды и белки. Развитие многих заболеваний связано с нарушением баланса этих веществ. Поэтому препараты на основе белков и пептидов, происходящих из самих живых организмов, привлекают все большее внимание. Их называют эндогенными активными пептидами или белками. Благодаря тому, что биологически активные пептиды в организме присутствуют в очень малых количествах, но обладают сильным действием и широко распространены, они служат природными прекурсорами для разработки различных лекарственных средств. (2) Экзогенные биологически активные пептиды. Экзогенные пептиды представляют собой ещё один важный источник биологически активных пептидов; к ним относятся пептидные токсины и антибиотики животного происхождения, такие как яд пчел, яд змей, яд лягушек, токсин улиток и т. д. У него сильные физиологические эффекты и широкий спектр действия, что привлекло большое внимание в области разработки лекарственных средств, особенно в таких областях, как обезболивание, противовоспалительная терапия, борьба с опухолями и лечение заболеваний нервной системы; существует множество примеров препаратов, разработанных на его основе. 2. Преимущества и недостатки пептидных препаратов У пептидных препаратов есть свои собственные преимущества и недостатки. Их преимущества заключаются в следующем: (1) Большинство пептидных препаратов происходят из эндогенных пептидов или других природных пептидов, поэтому их структура ясна, а механизм действия определен ； (2) По сравнению с большинством обычных органических молекулярных лекарств, пептидные препараты обладают такими преимуществами, как высокая активность, небольшие дозы, низкая токсичность и побочные эффекты, а их метаболитами являются аминокислоты ； (3) По сравнению с белками, более короткие пептиды практически не обладают иммуногенностью ； (4) Пептидные препараты можно синтезировать химическим путем; они обладают высокой чистотой и контролируемым качеством. Его недостатки заключаются в следующем: (1) легко разлагается, период полураспада короткий ； Плохая биодоступность ； (2) В большинстве случаев препараты нельзя принимать перорально; обычно они представляют собой инъекционные формы, поэтому необходимо разработать подходящие способы их введения ； (3) Масштабный синтез, разделение и очистка сопряжены с большими трудностями ； (4) Большие пептиды обладают иммуногенностью. 3. Оптимизация технологий синтеза пептидных препаратов. Исследователи в Китае, сосредоточив внимание на важных эндогенных пептидах человеческого организма и самостоятельно разработанных пептидных молекулах, занимаются хиральным синтезом неестественных аминокислот, чтобы преодолеть такие проблемы, как относительная однообразность существующих методов химической модификации пептидных препаратов и ограниченный набор структурных единиц, подлежащих модификации. Кроме того, можно ввести неестественные аминокислоты для повышения стабильности пептидных препаратов ； Использование стратегии баланса «инь и ян» для повышения способности пептидных препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер ； На основе механизма действия разрабатываются новые пептидные препараты для снижения токсических побочных эффектов. В настоящее время также можно с использованием компьютерных технологий разрабатывать кандидатов в пептидные лекарства. При проектировании структуры пептидных аналогов модификация аминокислот, находящихся в участках, подверженных энзиматическому расщеплению, также может способствовать повышению их стабильности. В нашей стране исследователи разработали синтетические ингибиторы процесса фьюжни ВИЧ, основанные на искусственно созданных неестественных последовательностях. При этом для проектирования анти-ВИЧ-пептидов использовалась 3D-структура, без учета последовательностей природных лигандов. Это позволяет прервать процесс формирования оболочки вируса ВИЧ, что делает возможным более раннее вмешательство в процесс размножения вируса ； Бетаин используется для модификации N-конца молекул модельных пептидов GRRT и T20 с целью повышения растворимости труднорастворимых пептидов и подавления их агрегации. Изменение молекулярной структуры самих пептидных препаратов является основой для изменения их фармакологической активности и пригодности к применению в медицине. Все больше пептидных препаратов обладают структурными особенностями, связанными с наличием множественных модификаций. Поэтому химическая модификация стала важной составляющей разработки пептидных лекарств. Следует уделять внимание новым подходам к модификации таких препаратов. Таким образом, ученые могут, исходя из этих особенностей пептидных препаратов, заниматься их структурным проектированием и химической модификацией, чтобы в полной мере использовать их преимущества и преодолеть или избежать недостатков, тем самым достигая поставленных целей в процессе исследований и разработок.