Thread Content
Последнее изменение в этом посте было сделано goldliyang 11.10.2020 в 08:29. Благодаря развитию современных биотехнологий, в частности внедрению технологий генной инженерии, стало возможным в краткие сроки синтезировать большее количество пептидных препаратов, а также осуществлять их массовое производство. Синтез пептидов в основном происходит двумя способами: химическим и биологическим. Поскольку большинство пептидных препаратов обладают такими недостатками, как отсутствие эффективности при пероральном применении, короткий биологический период полураспада и длительный курс лечения, существенно важно усовершенствовать существующие пептидные препараты. Пептидные препараты обладают широким спектром применения, высокой безопасностью и значительной эффективностью; в настоящее время они широко используются для лечения различных заболеваний у человека. В основном пептидные препараты делятся на семь категорий: пептидные вакцины, антитуморальные пептиды, пептиды-навигаторы, пептиды, имитирующие цитокины, антибактериальные активные пептиды, пептиды для диагностики и другие медицинские пептиды. Согласно исследованиям, новые формы препаратов на основе пептидов, а также препараты с продолжительным действием, являются направлением развития в будущем. Усовершенствование пептидных препаратов позволяет устранить такие недостатки, как частая необходимость введения препарата в виде инъекций и низкая степень соблюдения рекомендаций пациентами. Кроме того, разработка новых форм выпуска и препаратов с удлиненным временем действия способствует более широкому использованию пептидных препаратов. В области разработки пептидных лекарственных средств в настоящее время за рубежом применяются следующие подходы к их усовершенствованию: во-первых, сделать инъекционные формы препаратов более длительно действующими, например, путем создания пептидных липосом, пептидных микросфер, модификации с использованием полиэтиленгликоля, формирования фузионных белков или применения подкожных имплантатов; во-вторых, избежать необходимости введения препарата внутрь тела путем его приема перорально, через кожу или при вдыхании. 1. Стратегия улучшения 1: синтез пептидных липосом. Например, с использованием технологии DepoFoam можно включить в липосомы пептиды, белки и маломолекулярные лекарства, что позволяет обеспечить медленное высвобождение препарата в течение 1–30 дней. Хотя пока ещё не существует препаратов на основе пептидов, разработанных с использованием технологии DepoFoam, успех липосом бупивакаина демонстрирует, что эта технология обладает большим потенциалом как средство для создания препаратов с замедленным высвобождением. Как только эта технология будет успешно скопирована или внедрена, она сможет использоваться не только для работы с пептидами, но и в исследованиях и разработке множества противораковых и обезболивающих препаратов. 2. Стратегия улучшения 2: Подготовка микросфер PLGA. Микросферы PLGA являются идеальным носителем для инъекционных препаратов с замедленным высвобождением; они позволяют обеспечивать постоянное высвобождение активного вещества в течение нескольких дней или даже месяцев. Кроме того, микросферы PLGA представляют собой один из лучших способов для дальнейшей переработки пептидных препаратов. В настоящее время уже существует несколько таких продуктов на рынке, и их рыночный потенциал не уступает потенциалу новых молекулярных препаратов. Medisorb — это технология изготовления микросфер путем эмульгирования, при которой процесс эмульгирования может изменяться в зависимости от лекарства, находящегося внутри сфер. Технология Medisorb также является технологией, которую стоит внедрить и скопировать. Ведь на рынке пептидных препаратов в нашей стране существует огромный спрос. При успешном копировании или внедрении этой технологии можно не только улучшить качество множества пептидных продуктов, но и модернизировать некоторые препараты, предназначенные для лечения психических заболеваний. 3. Стратегия улучшения 3: Модификация с использованием PEG. При модификации с использованием PEG этот полимер присоединяется к поверхности белков или пептидов. Это не только повышает гидрофильность лекарства, но и снижает его фильтрацию почками. Кроме того, это позволяет скрыть активные центры ферментов, тем самым замедляя процесс биоразложения лекарства и обеспечивая его длительное нахождение в организме. Технология модификации с использованием PEG используется в области полимеров уже много лет; наиболее типичными примерами являются интерфероны, модифицированные PEG, негестин, модифицированный PEG, эритропоэтин, модифицированный PEG и т. д. Однако у этой технологии есть и свои недостатки: PEG может накапливаться в организме, что создает риск возникновения побочных эффектов. 4. Стратегия улучшения 4: Фузионные белки. Слияние белковых молекул с высокой стабильностью и высокой активностью с пептидными лекарственными средствами позволяет эффективно повысить стабильность и активность пептидных препаратов. Например, период полураспада фузионного белка серумной альбумина и интерферона-α, синтезируемого дрожжами (HSA-IFN-α), у макак-макаков увеличивается примерно в 18 раз по сравнению с интерфероном-α в отдельном виде. Кроме того, этот фузионный белок может быть сочетаться с модификатором PEG. 5. Стратегия улучшения 5: Ацилирование жирных кислот. Ацилирование жирных кислот является одним из основных направлений деятельности некоторых фармацевтических компаний. В случае с GLP-1 в лираглутиде и семаглутиде были использованы жирные цепи. Цель использования жирных цепей — повысить гидрофобность препарата, скрыть участки, к которым присоединяется фермент DPP-4, снизить выведение препарата почками и увеличить его биологический период полураспада. Некоторые фармацевтические компании применяют этот подход не только к аналогам ГЛП-1; их препараты с длительным действием — деглудекин и лизпроглутид — также достигают замедленного высвобождения за счет введения жирных цепей путем ацилирования, что повышает их гидрофобность. 6. Стратегия улучшения 6: инъекционные препараты на основе полимеров. В 2002 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило долгодействующий препарат лейвотироксина от компании Atrix Lab под названием Eligard. Этот препарат представляет собой суспензию с замедленным высвобождением, полученную с использованием технологии ATRIGEL. Основным материалом, обеспечивающим замедленное высвобождение препарата, является PLGH. После введения в организм этот материал превращается в твердое вещество, которое затем постепенно высвобождает лекарство в течение 6 месяцев. 7. Стратегия улучшения 7: Разработка имплантатов. Среди препаратов в форме имплантатов наиболее известными являются гозерелин от компании Астразенека, грамзерелин от Endo, люпротерелин от ALZA, а также буцерелин от Санофи. Гозерелин представляет собой имплантат на основе материала PLGA; его действие может продолжаться до 12 недель после имплантации. Имплантаты с грамзерелином от Endo содержат полимерные материалы, способствующие контролируемому высвобождению препарата; их действие может длиться до одного года после имплантации. По сравнению с микросферами PLGA, имплантаты позволяют обеспечивать более длительное постепенное высвобождение вещества. Однако у имплантатов также есть свои недостатки: некоторые из них требуют периодической удаления. Имплантаты представляют собой не только важном направлении для дальнейшей разработки пептидных препаратов, но и очень перспективную систему для длительного высвобождения лекарственных веществ. Они позволяют улучшить формулы препаратов, требующих небольших доз, имеющих короткий период полураспада и длительный курс лечения. 8. Стратегия улучшения 8: Введение препаратов через дыхательные пути. В мае 2015 года FDA одобрила ингаляционную форму глюкагона, что открыло новые возможности для введения пептидных препаратов таким способом. На самом деле ещё давно были достигнуты успехи в использовании пептидов для ингаляций; наиболее типичным примером является кальцитонин лосося. Пероральное введение препаратов через дыхательные пути включает не только ингаляцию, но и введение через носовую полость. Преимуществом системы введения препаратов через дыхательные пути является отсутствие разрушения препаратов под действием пищеварительных ферментов и желудочной кислоты, а также отсутствие эффекта первого прохождения через печень. По сравнению с внутримышечным введением, применение препаратов через носовую полость и при вдыхании способствует лучшему соблюдению рекомендаций пациентами. Кроме того, по сравнению с пероральным приемом, такой способ введения обеспечивает более быстрое действие препарата и более высокую биодоступность. Поэтому использование пептидных препаратов через дыхательные пути также является перспективным направлением. 9. Стратегия улучшения 9: трансдермальное введение. В научных работах сообщается, что совместное применение трансдермальных активаторов и технологии ионтфореза может эффективно повысить трансдермальную абсорбцию некоторых лекарственных веществ, особенно больших молекул-пептидов. Системы перорального введения для доставки пептидных препаратов редко описываются. 10. Стратегия улучшения 0: пероральное введение. Достижение возможности перорального введения пептидных препаратов является конечной целью их повторной разработки. Однако для того, чтобы сделать пептидные препараты пригодными к пероральному применению, существует множество проблем. Пептидные препараты легко разрушаются под действием желудочной кислоты и ферментов пищеварительной системы. Поэтому вопрос о том, как предотвратить разрушение препаратов в желудочно-кишечном тракте, является первой проблемой, с которой необходимо справиться ； Вторая проблема заключается в том, как способствовать их усвоению. Как правило, молекулы с массой более 500 имеют трудности с усвоением, а молекулы пептидных лекарственных средств обычно имеют массу в несколько тысяч ； Третья проблема — как решить вопрос эффекта первого прохождения через организм. Именно из-за наличия всех этих проблем у существующих пероральных пептидных препаратов обычно низкая биодоступность, значительные индивидуальные различия, а также существует риск для безопасности. Конечно, эти препятствия не являются непреодолимыми, и в настоящее время уже существуют продукты с молекулярной массой до 2000. Пептидные препараты представляют собой обширную группу лекарственных средств, которые являются одним из перспективных направлений развития в медицине. Исследовательская группа Medisido по синтезу пептидов активно занимается изучением пептидных препаратов, стремясь решить ключевые проблемы, ограничивающие их разработку и применение. В настоящее время уже сформирована полноценная система, охватывающая все этапы: от синтеза ненатуральных аминокислотных структурных единиц на начальном этапе, до модификации пептидных препаратов и их массового производства, а также исследования механизмов действия пептидных препаратов на уровне сигнальных каскадов. Синтез пептидов в Medici достиг значительных успехов в рамках фундаментальных и прикладных исследований благодаря сотрудничеству и взаимодействию различных дисциплин, таких как химия, биология, медицина и фармацевтика.