製薬業界のクリーンパイプラインの特徴と設計

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パイプラインシステムは、極めて一般的なシステム要素として、さまざまな化学工業分野に広く存在している。しかし、各業界にはそれぞれ一定の特殊性と専門性があり、製薬業界であっても大まかに原薬パイプラインと製剤パイプラインという2つの性質を持つパイプラインに分けることができる。 規制上の要求として、医薬品製剤分野では原薬分野に比べて、送液される媒体が比較的一般的であり、主に軟水、純化水、注射用水、純粋な蒸気、工程用圧縮空気などが挙げられます。しかし、その中には高温循環や低温循環が必要なもの、また高圧が必要なものもあり、これらについては特に注意が必要です。 医薬品製造業においては、「クリーン品質」という概念を重要な位置に置いて考慮する必要があり、特に微生物の防止と制御が求められます。中国のGMP（適正製造規範）における配管に関する規定を厳守しなければならない。製品が輸出品に該当する場合は、米国（FDA）および欧州連合のGMPに定められた関連要件も遵守しなければなりません。以下は、中国のGMPにおけるいくつかの要求事項および記述です：生産設備は医薬品にいかなる害も与えてはならず、医薬品と直接触れる部分の表面は滑らかで平らであり、洗浄や消毒が容易で耐腐食性がある必要があります。また、医薬品と化学反応を起こしたり、医薬品を吸着したり、あるいは物質を放出して製品の品質を損ない危害を引き起こすようなこともあってはなりません。 各種配管、照明設備、エアダクト、その他の公共施設の設計および設置にあたっては、清掃が困難な部分ができないようにし、可能な限りクリーンエリアの外側でメンテナンスを行うべきである。 水処理装置およびその搬送システムの設計、設置、保守は、製薬用水が定められた品質基準を満たすことを保証できるものでなければならない。水処理設備の運転は、その設計能力を超えてはならない。 純化水および注射用水用のタンクや配管に使用される材料は、無毒で耐腐食性がなければならない。タンクの通気口には、繊維が落ちない撥水性のある殺菌フィルターを取り付ける必要がある。また、配管の設計や取り付けにあたっては、死んだ角や盲管ができないようにしなければならない。 純化水および注射用水の製造、保管、配布においては、微生物の増殖を防ぐことができなければならず、例えば注射用水の場合は70℃以上で保温循環させることができる。 上記の要求事項と説明は、クリーンパイプラインに求められる全体的な原則であり、設計段階からこれらの原則を遵守しなければ、製薬システムのクリーンユーティリティシステムの運用を管理可能な範囲内に保つことはできない。以下では、クリーンパイプラインの特徴を順を追って簡単に紹介します。 清浄な配管、管継手、バルブ、ガスケットの材質選定は、中国のGMP要件に準拠して行われる。「製造設備は医薬品に何らかの害を与えてはならず、医薬品と化学反応を起こしたり、医薬品を吸着したり、または物質を放出して製品の品質に影響を与え、危害を引き起こしてはならない。」”クリーンパイプラインの材質選定においては、主に以下の点が考慮されます。クリーンパイプラインの継手やバルブの材質選定についてですが、一般的にその選択肢はそれほど多くありません。ほとんどの場合、オーステナイト系ステンレス鋼が最も広く使用される材質であり、さまざまな製薬業界で利用可能です。 これらのステンレス鋼の組成において、異なる元素がそれぞれ異なる役割を果たしています。炭素含有量が低いほど、アルゴンアーク溶接がより容易に行えます。ニッケルとクロムの含有量が高いほど腐食を防ぐ効果が高くなり、ニッケルの含有量が高いとステンレス管の延性も向上します。また、適切な量のモリブデンがあれば、塩素による管の腐食に対してさらに抵抗できます。上記の要因やコストを総合的に考慮すると、316Lという材質が製薬用クリーンパイプラインに最も適した材質です。また、316、904L、316Tiなどの他の材質も使用可能ですが、それぞれ一定の制限があります。 材料選定において最も重要な考慮事項は防錆であり、配管内での錆発生の可能性をできるだけ減らす必要があります。配管内を流れる流体が不明な場合、腐食試験は設計者が適切な材質を選定するのに役立つ優れた方法です。 配管システムには、管継手やバルブ、ガスケットなどのその他の構成要素もあり、そのうち管継手とバルブは配管と同じ材質で作られている。一つには優れた耐腐食性を持つことができ、もう一つには電気化学的腐食の発生を防ぐことができる。 接続用シール部品の選定　クリーンな配管における重要な接続用シール部品としてガスケットがあり、EPDM、PTFE、FPM、シリコンゴムなどの材質から選択できます。選択の基準は、主に温度、圧力、および流体の腐食度などに依存します。例えばEPDMのような素材は、100℃以上の作業環境に長時間耐えるのが難しいため、比較的低温のシステムでよく使用されます。一方、高温のシステム、特に蒸気システムでは、PTFEやシリコンガスケットといった耐熱性の高い素材が好んで選ばれます。 実際の生産過程において、清浄な蒸気配管システムで高温に耐えられないEPDM材質のガスケットが使用され、その結果ガスケットが劣化・破損して配管が汚染される事例が確かに見られました。したがって、高温システムに使用するガスケットを選ぶ際には、特にこの点に注意する必要がある。他に選択肢がない場合は、使用時間に特に注意しなければなりません。経験上、製薬工場のクリーン蒸気システムで使用されるEPDMガスケットは、一般的に1年を超えなければ問題ないとされています。 クリーンパイプラインの接続方法 クリーンパイプラインにおいて、パイプラインの接続方法は非常に重要です。もしパイプラインの接続によって滞留水が発生すると、それはGMPが定めるクリーンパイプラインに関する要求事項に大きく反することになります。 溶接　清浄な配管を接続する最良の方法は溶接であり、設計・施工の過程においてはできるだけ溶接によって配管を接続するべきです。清浄な配管の溶接には必ずアルゴンアーク溶接を用い、溶接中は厳重にアルゴンガスで保護し、試験の過程で酸素濃度を測定することで、高温下で酸素によって鉄が酸化物に変わるのを防ぐ必要があります。 溶接管継手には、ASME BPEやDINなど、統一された規格を採用し、管継手の内部に段差ができるのを防ぐべきである。可能であれば、溶接作業にはできるだけ自動溶接機を使用することで、電極の移動速度や溶接電流、パルスなど、溶接の均一性を確保できます。一般的な自動溶接部の検査要件は、20％の内視鏡検査です。場合によっては、自動溶接機で作業ができないときは手動溶接しかできず、通常、手動溶接後には100％の内視鏡検査を行う必要がある。 クランプ接続は、医薬品製造業で広く用いられている接続方式です。ガスケットによるシールにより、滞留液が発生する可能性を大幅に低減でき、かつ負荷が均等にかかり、長期間使用でき、取り外しも容易です。頻繁な取り外しが必要な場合や、点検の必要性を考慮した際に最もよく使用される接続方法です。衛生構造用フランジは、清浄配管の接続にも使用されることがあり、一般的には4インチ以上の配管で使われますが、使用頻度は低いです。一方、ねじ接続は清浄配管システムでは使用されません。 製薬用クリーンパイプラインシステムの支管設計において、パイプラインの設計過程で支管が必要になるのは避けられない。もし支管のバルブが閉じた状態にあると、支管と本管の間に一定量の滞留水が生じる。設計段階では、この距離をできるだけ縮め、支路のバルブを可能な限り本管に近づける必要があります。 支管の設計に関する様々な規定や呼称、さらには測定方法はそれぞれ異なるものの、現在ではどれも「法規」によって定められたものではなく、単なる工学的な提案や基準に過ぎない。現在、比較的正式な基準としては、2001年のISPEの水および純蒸気に関するガイドラインにおける「主管の外壁から支管の閉端またはバルブのシール部分までの長さLが、支管の直径Dの3倍以下（3D）」というもの、2009年のASME BPEにおける「主管の内壁から支管の閉端またはバルブのシール部分までの長さLが、支管の直径Dの2倍以下」というもの、1993年のアメリカの高純度水検査ガイドラインにおける「主管の中心から支管の閉端またはバルブのシール部分までの長さLが、支管の直径Dの6倍以下（6D）」というもの、そしてWHOが定める「主管の外壁から支管の閉端またはバルブのシール部分までの長さLが、支管の直径Dの1.5倍以下」というものがある。 日常の設計・施工プロセスにおいて、国内では一般的にISPEの3D原則が採用されており、6D原則も製薬業界で用いられています。しかし、nDを満たしていなくても、水質への影響が基準を超えないことが実証されていれば、原則として受け入れられる。 クリーンパイプラインの自己排出要件 微生物の繁殖リスクを防ぐため、製薬用クリーンパイプラインシステムの設計においては、システムが排気状態にある際に、システム内の水やその他の媒体が完全に排出されるようにすることが不可欠です。したがって、清浄な配管システムにおいて一定の勾配を保つことは、必要な工学的規格です。 実際の設置過程では、さまざまな異なる設置形態が関わってくるため、それぞれ異なる方法で対処されます。 配管の勾配と設置形態 設計段階においては、特に水平配管の排水性を必ず考慮しなければならない。一般的に、水平配管から設計排水点までの勾配は、少なくとも0.5％以上でなければならない。異なる配管の配向に応じて異なる勾配で設置することは、良好な自己排水機能を確保するためです。同様に、計器の設置時にもシステムの自己浄化機能、クリーンパイプライン用バルブの選定および取り付け角度を考慮する必要がある。クリーンパイプラインシステムにおいては、バルブにも特別な要求があり、滞留水ができないようにすることが求められる。多くのバルブの中で、最もよく使われるのはダイアフラムバルブです。その特別な設計により、配管内の媒体がガスケットの外側にある他の部品と100％接触しないため、優れた清潔な環境が実現され、そのため製薬業界で最も広く利用されています。ダイヤフラムバルブの取り付け時にも、バルブの自己排出機能を考慮する必要があり、つまり一定の取り付け角度を確保しなければならない。 クリーン配管の配管粗さ　配管内面の粗さは、医薬用ステンレス配管においても非常に重要な役割を果たします。まず、配管の内面の粗さが非常に高い場合、配管の凹凸部で滞水が発生する可能性が高くなります。この凹凸部分は、そのため細菌の住処となる可能性が高く、深刻な場合にはバイオフィルムが形成され、製品や製薬用の水が汚染される恐れがあります。次に、滑らかでないステンレス製配管の内面も、配管内面の腐食を引き起こす可能性が高いです。配管の内壁の凹凸部分に留まった水の中には、ある程度の濃度で塩化物イオンが存在する可能性が高く、この塩化物イオンはステンレス鋼のクロム元素と反応します。そしてこの反応は**ステンレス鋼の腐食を加速させ、この箇所のステンレス鋼の腐食電位を低下させる**。 設計の過程で、配管内面の粗さを保証するための適切な工程を決定する必要がある。製薬用水または製品の配管の接触面には、配管内面の粗さを1μm未満に保つため、冷間圧延、パッシベーション、機械的研磨、または電気研磨の工程が用いられなければならない。 まとめ 以上、製薬業界におけるクリーンパイプラインの特徴について簡単に紹介しました。その中で、滞留水や盲管の制御と検出、配管内面の粗さに対する厳格な要求などは、すべて配管内の微生物の制御を目的としている。クリーンパイプラインの設計・建設過程において、微生物の制御と防止は特別な重視と注意が払われるべきであり、これは他の業界と比べて特異的な点です。いかなる見落としや怠慢も最終的に医薬品に影響を及ぼす可能性があるため、未然に対策を講じる必要があります。